코로나 사이언스 팬데믹에서 엔데믹으로

코로나 사이언스: 팬데믹에서 엔데믹으로



기초과학연구원(IBS) 기획

동아시아 / 2021년 11월 / 259쪽 / 16,000원





진화하는 바이러스, 막을 수 있을까



바이러스 변이체는 얼마나 위협적일까

백신 개발 이후 사스코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)와 벌인 긴 싸움의 끝이 보이는 듯했다. 하지만 바이러스 변이체(돌연변이)가 영국, 남아프리카공화국, 일본 등에서 확산되고 있다는 소식이 들려왔다. 이는 또 다른 위기의 전조인가? 바이러스 전파력과 독성은 차이가 있는가? 백신으로 막을 수 있는가? 관련된 질문과 논란이 꼬리를 물며 이어진다. 사스코로나바이러스-2의 스파이크 단백질 변이로 전파능력이 높아졌다는 발표가 있었지만, 과학자들은 더 면밀한 검증이 필요하다고 지적한다. 또 바이러스 전문가들은 외피 단백질 변이가 독성을 약화시킨다는 분석을 내놓고 있다.

역사적으로 인류를 괴롭힌 바이러스들도 출몰 이후 시간이 갈수록 전파력은 높아지고 독성은 떨어지는 진화의 추세를 보였다. 다행히 최근 미국 화이자와 독일 바이오엔테크는 자사의 백신이 영국과 남아프리카공화국의 돌연변이에 효과가 있음을 입증했다고 밝혔다. 다만 연구 결과는 전문가 동료들의 평가를 거친 정식 논문이 아니라 논문 사전 공개 사이트인 바이오아카이브에 공개됐다.

영국에서 발생한 사스코로나바이러스-2 변이체 - 알파 변이: 최근 세계는 영국 남동부 지역에서 발견된 새로운 사스코로나바이러스-2 돌연변이체의 출현을 예의주시하고 있다. 이 변이체는 사스코로나바이러스-2 GISAID 데이터베이스에 의한 분류체계에서는 GRY, Pango 분류체계로는 B.1.1.7로 불린다. 이후 세계보건기구(WHO)에서는 대중들이 쉽게 인식할 수 있고 변이 바이러스 발생국이라는 편견을 불식하기 위해, 새로운 변이체를 출현 순서에 따라 그리스 알파벳으로 명명하기로 했다. 영국발 GRY 혹은 B.1.1.7을 알파 변이로, GH/501Y.V2 혹은 B.1.351라고도 하는 남아프리카공화국발 변이체는 베타 변이로, GR/501Y.V3 혹은 P.1의 브라질발 변이체는 감마 변이로, 그리고 G/478K.V1 혹은 B.1.617.2라고도 하는 인도발 변이체는 델타 변이로 부른다. 영국 정부와 연구진의 발표에 따르면, 알파 변이체는 이전의 다른 버전들보다 전염성이 더 강하고 유전적으로도 특이하다. 그러나 현재까지 출현한 변이 바이러스는 변종 바이러스는 아니다. 기존 사스코로나바이러스-2 변이체의 일종이다.

돌연변이는 모든 생명체에서 일어나는 자연현상이다: 팬데믹을 일으키는 바이러스는 대부분 RNA 바이러스이다. 사스코로나바이러스-2, 인플루엔자 등이 이에 속한다. DNA 중합 효소와는 달리 RNA 중합 효소(RNA 중합 효소는 DNA 혹은 RNA 주형으로 RNA를 합성하며, DNA 종합 효소는 DNA를 주형으로 새 DNA를 복제한다)는 유전체를 복사할 때 교정, 판독 과정을 거치지 않기 때문에 1,000~10만 개 염기당 1개의 비율로 에러를 일으킨다. DNA 중합 효소보다 약 1,000배 이상 에러 확률이 높다.

사스코로나바이러스-2 유전체는 약 3만 개 염기로 이루어져 있으므로, 대략 3개의 바이러스가 생산될 때마다 1개의 돌연변이가 생긴다. 돌연변이는 모든 생명체에서 일어나는 자연현상이며 진화의 원동력이다. 바이러스에서 빈번하게 일어나는 돌연변이는 바이러스 생활사의 지극히 자연스러운 삶의 한 부분일 뿐이다. 돌연변이는 무작위로 일어나며, 돌연변이체 중에서 환경에 가장 잘 적응하는 개체가 선택적으로 살아남는다. 가령 돌연변이로 바이러스가 숙주 세포로 더 효율적으로 침입할 수 있거나 숙주의 면역작용을 회피할 수 있다면, 이는 바이러스 생존에 유리할 것이다. 그러나 돌연변이로 바이러스 독성이 약화되는 사례도 많다. 바이러스 생존에 불리한 변이 역시 종종 발생한다.

코로나19 바이러스 돌연변이의 계보: 코로나19 바이러스는 전 세계를 휩쓸면서 180만 명 이상의 사망자를 내고 인간 숙주에 적응하면서 여러 그룹으로 변이를 겪고 있다. 전 세계에서 가장 큰 신종 코로나바이러스 게놈 서열 데이터베이스인 GISAID의 18만 5,000개 유전체 표본 분석에 따르면, 현재 사스코로나바이러스-2에는 7가지 주요 계열이 있다. 유전자 염기서열 차이에 따른 아미노산의 변화를 기준으로 사스코로나바이러스-2를 S, V, L, G형으로 구분하고, G형은 다시 GR, GH, GV로 세분화한다. 드물게 나타나는 기타 돌연변이들은 집합적으로 O형으로 분류한다. L은 우한에서 처음 등장한 원형이고, S, V는 약간 변이된 유전형으로서 중국 등 아시아 지역에서 주로 발견되었다.

현재는 G형이 전 세계적인 우세종으로 자리잡았다. G형에서 하나의 특징 돌연변이인 D614G가 가장 일반적인 변이체가 되었다. 사스코로나바이러스-2 스파이크 단백질의 614번째 위치의 아미노산이 D(아스파르트산)에서 G(글라이신)로 바뀌었기 때문에 그런 이름이 붙었다. 영국의 알파 변이체에서도 D614G 변이가 발견되어 G형에서 파생된 것으로 분류한다.

면역 체계는 돌연변이를 방어할 수 있을까

바이러스 돌연변이가 나타날 때 다음과 같은 잠재적 결과를 고려할 수 있다. 첫째로 돌연변이가 일어나면서 자연 면역 또는 백신 접종을 통한 면역을 회피할 수 있거나, 사람에게 더 가볍거나 더 심각한 질병을 유발할 수 있다. 둘째로 돌연변이 때문에 바이러스가 사람들에게 더 빨리 퍼질 수 있고, 특정 진단 테스트에 의한 탐지를 어렵게 할 수 있다. 그러나 중합효소연쇄 반응(PCR)으로 바이러스를 검출할 때 여러 개의 표적(바이러스 유전자 부위)을 활용하므로, 돌연변이가 일부 표적을 변화시켜도 다른 표적은 여전히 작동한다. 사스코로나바이러스-2 돌연변이가 미칠 수 있는 영향을 상세히 알아보자.

바이러스 변이체의 면역회피 가능성: 바이러스가 우리 몸의 면역을 회피할 만큼 충분히 변했다는 증거는 현재 없다. 그러나 알파 변이는 팬데믹 기간 출현한 다른 버전의 바이러스와 다른 점이 있다. 아미노산 변화를 초래하는 17개의 돌연변이가 한꺼번에 생겼다는 것이다. 따라서 면역회피 가능성을 확인할 필요가 있다. 현재 접종 중인 백신은 면역계가 스파이크 단백질을 인식하고 차단할 수 있는 항체를 만들도록 설계되었으므로, 스파이크 단백질이 변형되면 백신의 작동 방식이 달라질 수 있다.

스파이크 단백질은 1,273개의 아미노산 서열로 이루어진 거대 단백질이다. 항체는 항원의 3차 구조 일부분을 특이적으로 인식해서 만들어진다. 항체가 결합하는 항원의 특정 단편을 항원결정기라고 하는데, 이는 대략 15개 아미노산 길이의 펩타이드 3차 구조라고 가정하면, 단일 스파이크 항원에 대해서 유도될 수 있는 항체는 수백 종류가 넘는다. 백신을 접종하면 다양한 방식으로 결합하는 다양한 항체를 생성한다. 단일 항원에 대해 다양한 종류의 “다클론성 항체”가 생성되기 때문에 D614G, N501Y와 같은 점 돌연변이가 몇 개 발생해도 백신의 효능에 크게 영향을 미칠 가능성은 적다.

현재 접종하고 있는 백신은 대부분 효능에 서로 차이는 있지만, 알파, 베타, 감마, 그리고 델타 변이 바이러스 감염 환자에서도 여전히 질병 증상 완화에 효과가 있음이 알려지고 있다. 스파이크를 표적으로 삼는 항체 기능을 다소 잃더라도 백신은 바이러스를 차단하는 다른 방법을 가지고 있다. 백신은 항체와 더불어 후천 면역의 양대 축인 T세포를 활성화한다. 바이러스 돌연변이가 이 같은 여러 겹의 인체 면역 무기를 극복하기는 어려울 것이다.

백신 접종이 늘수록 변이 현상을 잘 감시해야 하는 이유: 팬데믹 진행 과정에서 ‘바이러스 돌연변이’를 주목해야 할 때와 그렇지 않아도 될 때가 있다. 돌연변이는 바이러스가 종간장벽을 돌파해서 인수공통감염을 일으키는 데 필요한 시간이다. 돌연변이 때문에 코로나19가 박쥐에서 인간으로 옮겨왔다. 그러므로 중간 숙주에 머무는 바이러스의 돌연변이는 주목해야 한다. 팬데믹 기간 동안 발생하는 돌연변이는 바이러스가 숙주에 적응해나가는 과정이다. 대부분의 돌연변이는 바이러스 자신에게도 해롭다. 바이러스에 이롭게 작용하는 돌연변이도 한 번의 돌연변이로 확립되지는 않는다. 몇 세대 동안 연속해서 성공적으로 일어나야 한다. 역사적으로 팬데믹 진행 중에 돌연변이가 질병에 치명적 영향을 준 사례는 드물다. 인플루엔자는 코로나바이러스보다 더 빠르게 돌연변이가 일어나며, 훨씬 많은 변이체가 존재했다. 하지만 지난 1세기 동안 인플루엔자 병원성은 더 악화되지 않았다.

자연 감염, 혹은 백신 접종으로 면역이 생기면 면역회피를 위해 바이러스 돌연변이가 촉진된다. 그러므로 백신 출시에 따라 경계를 유지하고 새로운 돌연변이를 계속 감시해야 한다. 인플루엔자와 HIV는 백신을 피하면서 계속 돌연변이를 일으키고 있다. 사스코로나바이러스-2의 치명적 변이는 아직 발생하지 않은 것으로 보인다. 만약 바이러스의 스파이크 단백질이 크게 변한다면, 백신 기능을 떨어뜨릴 수 있다. 바이러스의 완전 박멸은 어렵더라도 전파속도만큼은 늦춰야 한다. 그러면 돌연변이 시계도 늦출 수 있다. 확산을 줄이면 변이 확률이 낮아진다.

인체 면역 반응의 양상과 특징

새로운 바이러스가 출현하면 두 가지 방향에서 대응 연구가 이루어진다. 우선 바이러스 학자들이 나서서 바이러스가 가진 특성을 파악한다. 이와 동시에 필자와 같은 바이러스 면역학자들은 우리 몸이 바이러스에 어떻게 면역 반응을 나타내는지 밝힌다. 마찬가지로 코로나19 팬데믹에서도 바이러스 학자와 바이러스 면역학자의 협업이 긴밀히 이루어지고 있다.

코로나19 환자의 T세포는 정상 작동하는가: 2020년 여름부터 우리는 코로나19 회복 환자에서 나타나는 T세포 면역반응 연구에 매진했다. T세포는 인체에 존재하는 다양한 면역세포 중 하나인데, 몸이 바이러스에 감염되면, 감염 바이러스에 작동하는 T세포들이 선택적으로 활성화된다. T세포들은 감염된 세포를 빨리 제거하고 더는 종식되지 못하게 막으며, 항체를 만드는 B세포를 돕기도 한다. 이렇게 활성화되었던 T세포들은 바이러스가 사라진 뒤에도 기억T세포의 형태로 오랜 기간 체내에 남는다. 기억T세포는 코로나19 감염 자체를 예방하지는 못하나 중증 코로나19로의 진행을 막는 것으로 알려져 있다. 사스코로나바이러스-2가 재침입했을 때 이들이 활동을 재개하여 빠른 회복을 돕기 때문이다.

따라서 코로나19 환자에서 T세포의 작동 양상을 살피는 것이 중요했다. 즉, T세포가 정상 활성화되어 항바이러스 기능을 하는지, 또한 회복자에서는 기억T세포로 잘 분화하여 유지되는지 등을 밝혀야 했던 것이다. 코로나19 팬데믹 초기에 중국에서는 “코로나19 환자들의 T세포가 제 기능을 하지 못하는 것 같다”라는 요지의 논문 몇 편이 발표되었고, 이것이 정설처럼 받아들여지고 있었다. 우리는 이 정설을 검증하는 연구를 기획했다. 그러려면 우선 코로나19 환자 혈액의 수많은 T세포 중에서 사스코로나바이러스-2 항원에 특이적으로 결합하는 T세포만 식별하는 기술이 필요했다. 다행히 우리에게는 10여 년 전부터 C형간염 바이러스를 연구하며 축적된 기술력이 있었다. 자연스럽게 이 기술을 활용하여 200명이 넘는 코로나19 환자들의 T세포를 분석하기 시작했다. 그 결과 정설과는 다르게 코로나19 바이러스에 특이적인 T세포들은 항바이러스 기능을 제대로 발휘하는 것을 확인하였다. 또한 바이러스 감염에서 회복에 이르는 동안 T세포의 특성 변화 및 조절 양상에 대한 세밀한 정보도 얻을 수 있었다. 연구 결과는 2021년 1월 국제학술지 「이뮤니티」에 게재됐다. 이로써 우리는 팬데믹에 따른 혼란 상황에서 성급히 도출된 오답을 교정할 수 있었다. 오랜 시간 축적된 기술력을 활용한 정교한 연구기법 덕분이었다. 나아가 올바른 과학적 지식을 세계와 인류에 공유했다는 중요한 성과도 얻었다.

코로나19 회복 후에도 10개월 이상 방어면역 유지: 그렇다면 코로나19에서 회복된 후 얼마나 오래 기억T세포가 유지되는 걸까. 2020년 3~4월 코로나19에서 회복된 환자들의 혈액을 확보해 사스코로나바이러스-2에 특이적인 기억T세포 반응을 10개월 동안 분석해보았다. 그 결과 코로나19 회복 직후부터 나타나는 기억T세포가 10개월의 관찰 기간 동안 잘 유지됨을 확인했다. 즉, 적어도 10개월까지는 사스코로나바이러스-2에 다시 노출되더라도 기억T세포가 재빠르게 항바이러스 작용을 한다는 의미이다. 기억T세포는 코로나19 경증 및 중증 여부와 상관없이, 대부분의 회복자들에게서 잘 나타났고, 이 연구의 결과는 올해 6월 30일 국제학술지 「네이처 커뮤니케이션」에 실렸다.

이 논문에서는 더욱 중요한 발견이 있었다. 기억T세포 중에는 ‘줄기세포 유사 기억T세포’라는 것이 있는데, 이것은 다른 기억T세포들보다도 세포증식능, 분화능, 자기재생능이 뛰어나다고 알려져 있다. 그런데 코로나19 회복자들에서 바로 이 줄기세포 유사 기억T세포가 잘 발생한다는 것이 확인된 것이다. 비록 10개월이라는 기간의 한계는 있지만, 기억T세포가 장기 지속된다는 희망적인 결론을 도출한 것이다. 특히, 기억T세포에 대한 재생 기능을 가진 줄기세포 유사 기억T세포가 상당히 오래 유지됨을 보여준다는 점에서 고무적이다. T세포와 더불어 사스코로나바이러스-2에 대한 면역반응의 양대 축 역할을 하는 것이 중화항체이다. 코로나19 회복 후 이 중화항체들이 감소한다는 뉴스가 전해지는 안 좋은 상황에서, 기억T세포에 대한 연구는 희망적인 소식으로 여겨진다.



백신과 치료제, 게임 체인저가 되다



백신의 탄생과 패러다임 전환

마침내 사스코로나바이러스-2 백신이 성공적으로 개발됐다. 선두에 나선 화이자 바이오엔테크(이하 화이자), 모더나의 전령RNA(mRNA) 백신은 코로나바이러스감염증-19에 속수무책이던 인류가 바이러스와의 전쟁에서 승리할 수 있다는 자신감을 주었다. 희망이 보이지만 아직 안도할 때는 아니다. 2019년 11월 19일 첫 보고 이후 2년이 채 되지 않았지만 전 세계 코로나19 감염자는 2억 명을 넘어섰다. 신규 확진자가 매일 70만 명에 이르며, 2021년 8월 말 현재 사망자가 450만 명이 넘었다. 보고되지 않은 확진자까지 고려하면 실제 수치는 더 클 것이다. 게다가 바이러스 변이가 속속 등장하면서 불확실성을 높이고 있다. 이로써 신종 바이러스와의 싸움은 새로운 국면으로 접어들었다.

mRNA, 아데노바이러스 벡터… 새로운 백신 개발 전략: 2020년 11월 9일 화이자는 임상 3상 시험 결과를 발표했다. 자사가 개발한 합성 mRNA 코로나19 백신(BNT162b2)을 3주 간격으로 2회 근육 주사했을 때 코로나19 감염을 90% 이상 예방한다는 것이다. 일주일 후 모더나와 미국 국립알레르기감염병연구소는 공동 개발한 백신(mRNA-1273)을 1개월 간격으로 2회 근육 주사로 접종했을 때 코로나19 감염을 94.5% 예방한다는 결과를 발표했다. 다만 영국과 남아프리카공화국에서 검출된 사스코로나바이러스-2 변종이 기존 종에 비해 전파속도가 70% 정도 빠를 수 있다는 주장이 제기되었으나, 현재까지 보고된 바로는 이러한 mRNA 백신들에 의한 예방 효능은 동일할 것으로 추정된다. 한편 2020년 12월 8일 다국적 제약사인 아스트라제네카와 영국 옥스퍼드대는 아데노바이러스 벡터 기반 코로나19 백신(AZD1222)을 개발했다고 국제학술지 「랜싯」을 통해 밝혔다. (횟수와 용량 등 임상 프로토콜에 대한 여러 논란이 있었지만) AZD1222는 4주 간격으로 2회 근육 주사했을 때 코로나19 감염을 70%가량 예방할 수 있다고 했다. 그리고 미국 존슨앤드존슨 산하 얀센에서도 아데노바이러스 벡터 기반의 백신(Ad26.COVS-S)을 개발했고, 2021년 1월 29일 보고된 결과에 따르면 1회 접종으로 66%의 예방 효능을 보이며 FDA로부터 긴급 사용 승인이 되었다.